特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性呼吸道疾病，其特征是進(jìn)行性纖維化肺重塑和呼吸衰竭。IPF的啟動和進(jìn)展與呼吸上皮的損傷和重塑有關(guān)，研究表明上皮分泌物及其與成纖維細(xì)胞的串?dāng)_是IPF疾病病理學(xué)的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

來自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)(Newcastle University)的James P. Garnett團(tuán)隊(duì)描述了EZH2在TGFβ1驅(qū)動的人肺上皮細(xì)胞中促纖維化基因表達(dá)過程中作為轉(zhuǎn)錄共激活劑的PRC2非依賴性作用。這需要從PRC2復(fù)合物中釋放EZH2，然后是EZH2，POL2和肌動蛋白之間的相互作用。同時(shí)，EZH1被招募并形成EZH1-PRC2復(fù)合物以維持非靶基因的沉默。這些變化觸發(fā)與間充質(zhì)細(xì)胞的促纖維化串?dāng)_，導(dǎo)致ECM重塑和上皮的進(jìn)一步損傷。該病理網(wǎng)絡(luò)的特征為通過抑制非規(guī)范EZH2進(jìn)行新型治療干預(yù)提供了機(jī)會。

使用Pavone對人肺小氣道上皮細(xì)胞層進(jìn)行納米壓痕測試。探頭直徑為30 μm，懸臂彈簧常數(shù)為0.025 N/m。 對于所有測試點(diǎn)，施加了最多3 nN的力，并以2 µm/s的速度加載，并保持穩(wěn)定性，以確保僅檢測彈性階段。模量使用Hertzian接觸模型根據(jù)力-距離曲線的10％來計(jì)算。測試區(qū)域均為50 µm x 50 µm。

研究為轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ1)損傷的上皮啟動與間充質(zhì)的雙向纖維化級聯(lián)提供了直接證據(jù)。揭示了EZH2作為轉(zhuǎn)錄激活劑的非規(guī)范功能，說明EZH2的酶抑制劑可能無效，除非它們能夠破壞其與轉(zhuǎn)錄機(jī)制的相互作用，同時(shí)保持H3K27me3在非靶基因上的占據(jù)。由于目前的表觀遺傳抑制劑缺乏以精確方式修改表觀遺傳狀態(tài)的能力以及靶向特定基因組位點(diǎn)的效率，已經(jīng)確定了一種新的促纖維化機(jī)制，可以作為IPF治療中下一代表觀遺傳學(xué)療法的潛在治療靶點(diǎn)。

研究論文以"An EZH2-dependent transcriptional complex promotes aberrant epithelial remodelling after injury"為題，發(fā)表在《EMBO reports》雜志上。

doi: 10.15252/embr.202152785